Η λέξη Ζαγόρι ( ‘’Ζα’’ + ‘’gora’’ ), προέρχεται από την σλάβικη πρόθεση Ζα που σημαίνει ‘’πίσω’’ και το ουσιαστικό ‘’gora’’ που σημαίνει ‘’βουνό’’, παραφθορά της ελληνικής λέξης ‘’όρος’’. Στην αρχαιότητα η περιοχή ονομαζόταν ‘’Παροραία’’, δηλαδή πίσω από τα όρη. Η ονομασία αυτή δόθηκε στην περιοχή περί τα τέλη του 500 μ.Χ., όταν η περιοχή δωρίστηκε από τον αυτοκράτορα Ιουστινιανό στον άνακτα των Βουλγάρων Τέρβελην τον Ζαγόριο.
Η ονομασία το 1346, όταν εισέβαλαν οι Σέρβοι στην Ήπειρο αναφερόταν μόνο στο κεντρικό κομμάτι της περιοχής και συμπεριελάμβανε μόνο 14 χωριά Μαυράγγελο, Μεγάλη Τσέρνιτσα, Ζλάροβο, Βιδοικό, Μακράν Τσονδήνλα, Μπαγια, Μανασή, Βεϊτσα, Τσερβάριο, Κουκούλι, Φραγγάδες, Βάρβεση, Σωποτσέλι και Βουράδες.
Το έτος 1431, όταν τα Ιωάννινα ήταν υπό Τουρκική κατοχή τα χωριά αυτά έφεραν το όνομα Βοϊνίκο, και οι κάτοικοι τους ονομάζονταν βοϊνίκιδες που σημαίνει στρατεύσιμοι.
Το δυτικότερο μέρος του Ζαγορίου διακρίνεται κατά τον 14ο και 15ο αιώνα, σύμφωνα με έγγραφα εκείνης της εποχής που βρέθηκαν, με το όνομα της επίσημης κωμόπολης του Πάπιγκου.
Το ανάγλυφο της περιοχής, με τις απότομες χαράδρες και τα πυκνά δάση αποτέλεσαν αποτρεπτικό παράγοντα για πολλούς κατακτητές να την λεηλατήσουν και να την κατακτήσουν, γεγονός που είχε ως αποτέλεσμα οι κάτοικοι να κρατήσουν τα έθιμα και τις παραδόσεις από τα αρχαία χρόνια.
Οι Σαρακατσάνοι αποτελούν μια νομαδική φυλή που εγκαταστάθηκε στην οροσειρά της Πίνδου από το 1400 και θεωρούνται απόγονοι των αρχαίων κατοίκων του Ζαγορίου. Χρησιμοποιούν αρκετές ελληνικές λέξης μιας Βορειοελληνικής διαλέκτου που δεν την συναντάμε παρά μόνο στην Ηπειρωτική Ελλάδα.
Το Μονοδένδρι κτίστηκε γύρω στο 1360 μ.Χ. και φαίνεται να υπήρξε αρχικά μια ενιαία κοινότητα με την Βίτσα, με την ονομασία Βιζίτσα ή Βεζίτσα. Το Μονοδένδρι τότε ονομαζόταν Άνω Μαχαλάς ενώ η Βίτσα Κάτω Μαχαλάς. Μεταξύ Βίτσας και Μονοδενδρίου υπήρχε ακόμα ένας οικισμός, ο αρχαιότερος γνωστός οικισμός της Ηπείρου ο οποίος ανακαλύφθηκε το 1965, και φαίνεται να είχε δύο νεκροταφεία, κάτι που ενισχύει την έννοια της ενιαίας κοινότητας. Κατά τον 17ο αιώνα, ο πληθυσμός άρχισε να αυξάνεται με γρήγορους ρυθμούς και αυτό είχε ως αποτέλεσμα οι δύο οικισμοί να αυτονομηθούν και να αποκτήσει το Μονοδένδρι την σημερινή του ταυτότητα.
Η ονομασία του χωριού προήλθε από ένα μεγάλο δέντρο του οποίου τα λείψανα σύμφωνα με πηγές χρονολογούνται τουλάχιστον 200 χρόνια.
Από τις αρχές του 15ου αιώνα μετοίκισαν στο Μονοδένδρι και κάτοικοι από τη Βαστανιά μεταξύ των οποίων και η οικογένεια Θεριανών, μια από τις οικογένειες που συντέλεσαν στην πνευματική ανάπτυξη του οικισμού. Άρχιζαν να κτίζονται διάφορες εκκλησίες σε όλη την περιοχή του Ζαγορίου. Στο Μονοδένδρι έχουμε δύο σημαντικές μονές, αυτή της Αγίας Παρασκευής (1412 μ.Χ.), η οποία ανεγέρθηκε με δαπάνες του ‘’Μιχαήλ Βοεβόδα του Θερειανού και πάντων των Βεζιτσινών’’, το οποίο χρησιμοποιήθηκε και χρησιμοποιείται μέχρι και σήμερα ως μοναστήρι για καλόγριες, και το μοναστήρι του προφήτη Ηλία (1664 μ.Χ.).
Εξίσου σημαντικός και ο ναός του Αγίου Μηνά που βρίσκεται νότια της πλατείας του χωριού και είναι μονόχωρο καμαροσκέπαστο σταυρεπίστεγο κτήριο. Ο ναός σύμφωνα με ορισμένους μελετητές υπήρξε και αυτός μονή. Δύο γραπτές επιγραφές καθορίζουν την χρονολόγηση των διαδοχικών ζωγραφικών φάσεων του ναού τον 17ο και τον 18ο αιώνα. Η επιγραφή που αναφέρεται στην παλαιότερη φάση του κυρίως ναού βρίσκεται στο βόρειο υπέρθυρο. Σύμφωνα με αυτή την επιγραφική μαρτυρία ο ναός τοιχογραφήθηκε στα 1619/20 από τους Λινοτοπίτες ζωγράφους Μιχαήλ και τον γιο του Κωνσταντίνο. Ο Μιχαήλ τοιχογράφησε επίσης τον Άγιο Νικόλαο στη Βίτσα. Οι τοιχογραφίες των δύο Λινοτοπιτών ζωγράφων είναι διαφωτιστικές για τον τρόπο που αφομοιώνονται οι αισθητικές αρχές και τα εκφραστικά μέσα της τέχνης του 16ου αιώνα στην Ήπειρο από ζωγράφους διαφορετικής καλλιτεχνικής και κοινωνικής συγκρότησης.
Το 1750 ιδρύθηκε στο Μονοδένδρι το πρώτο σχολαρχείο, στο οποίο μεταξύ άλλων δίδαξαν εκεί οι λόγιοι Αναστάσιος Σακελλάριος, Διονύσιος Παπαρρούσης, Νεόφυτος Δόττος, Μιχαήλ Τουρτούρης και διάφοροι άλλοι.
Προς τα μέσα του 19ου αιώνα αναδεικνύεται ακόμα μια οικογένεια για τις προσφορές της στην περιοχή και δεν είναι άλλοι από την οικογένεια Ριζάρη. Το 1846 ιδρύεται το παρθεναγωγείο ‘’Ριζάρειος’’ το οποίο αποτελεί και το παλαιότερο σχολείο κορασίδων στο Ζαγόρι, με κύριο επάγγελμα των κοριτσιών την υφαντική. Στο εν λόγω κτήριο διαμένουν ακόμα και σήμερα μερικές γυναίκες και ασχολούνται με την υφαντική. Η οικογένεια Ριζάρη συνέβαλε επίσης στην ενίσχυση του σχολαρχείου με μια διαφορετική δωρεά ενώ παράλληλα την ίδια εποχή στο Μονοδένδρι υπήρχε και τρίτο σχολείο.