Ο οικισμός άρχισε να αναπτύσσεται στο συγκεκριμένο σημείο από τα μέσα του 17ο αιώνα χωρίς όμως εκτεταμένες αναφορές. Κατά τον 19ο αιώνα, η Μεσαριά, αποτέλεσε το βιομηχανικό κέντρο της Σαντορίνης γεγονός το οποίο επηρέασε σημαντικά την ανάπτυξη και τη μορφή του οικισμού.
Το κέντρο του οικισμού μεταφέρεται πλέον στο σημείο όπου απολήγουν οι παραπάνω χείμαρροι. Στο σημείο αυτό υπάρχει μια διακεκριμένη περιοχή, όπου βρίσκονται τα σπίτια της αποκαλούμενης ως επίσημης αρχιτεκτονικής. Εκεί βρίσκεται και ο ναός του Αγίου Δημητρίου, κτισμένος πριν από το 1864, που είναι η ημερομηνία ανακαίνισής του. Χαρακτηριστικά είναι τα τρία αρχοντικά του Γεωργίου Εμμανουήλ Αργυρού, του Μαρκεζίνη και του Σαλίβερου. To αρχοντικό Αργυρού κτίστηκε το 1888 και άνηκε στο ντόπιο κτηματία και έμπορο κρασιών Γ. Αργυρό ενώ αποτελεί ένα από τα πιο αξιόλογα νεότερα μνημεία στη Σαντορίνη.
Στο ίδιο σημείο εγκαταστάθηκαν τα εργοστάσια και οι λοιπές βιοτεχνίες. Χαρακτηριστικά είναι τα εργοστάσια του Βενετσάνου και του Νομικού καθώς και τα παλιά πλεκτήρια Μαρκεζίνη. Ο Αντώνιος Μαρκεζίνης έφερε το 1889 πρώτος δυο «καλτσομηχανές» στη Μεσαριά, ενώ αργότερα προμήθευσε σε πολλά κορίτσια του νησιού μηχανές για να εργάζονται στα σπίτια τους. Η κάναβα (εργαστήριο παραγωγής και πώλησης κρασιού) του Βενετσάνου είχε τρεις θόλους στη σειρά , ενώ το ρακιδιό του Νομικού ακολουθούσε την τυπολογία του «εμπορικού κέντρου». Συμπερασματικά θα μπορούσε να υποθεί ότι η περιοχή της Μεσαριάς είχε στρατηγικό ενδιαφέρον καθότι ήταν η κινητήριος δύναμη της οικονομίας της γύρω περιοχής. Αξίζει να αναφερθεί οτι η ύπαρξη του Ρώσικου Προξενίου αποτελεί σημαντικό στοιχείο του οικισμού.
Σήμερα ο οικισμός έχει αναπτυχθεί κυρίως προς τα ανατολικά και γύρω από τους κεντρικούς οδικούς άξονες έχοντας τάσεις αποστροφής προς το κομμάτι εκείνο του παραδοσιακού οικισμού το οποίο φαντάζει αποκομμένο από την υφή και το ύφος του σύγχρονου οικισμού. Σημαντικό ρόλο στην αλλοίωση του παραδοσιακού οικισμού έπαιξε και η τάση για κατασκευή νέων πιο ‘’ασφαλών’’ κατασκευών μετά το σεισμό του 1956.